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G蛋白偶联受体激酶如何识别和磷酸化G蛋白偶联受体

2019-07-12 10:00:15药品新闻

G蛋白偶联受体激酶(GRK)在G蛋白偶联受体(GPCR)信号传导的脱敏中起关键作用。GRK的突变与多种疾病相关,例如心力衰竭,帕金森病和糖尿病。然而,到目前为止,由于受体和GRK之间的弱和瞬时相互作用,GRK如何识别和磷酸化GPCR知之甚少。

来自上海药物研究所(SIMM)的科学家在发现视紫红质/ GRK1相互作用的关键组分方面取得了进展,并为理解GRK介导的GPCR脱敏提供了框架。该发现已发表在细胞研究中。

GPCR在广泛的生理过程中发挥重要作用,并参与血液相关疾病。GRK可以使GPCR信号失活以维持细胞稳态。然后通过抑制蛋白识别该受体,其阻断G蛋白的进入并诱导受体 - 抑制蛋白复合物的内化以关闭信号转导。

SIMM,CAS的研究人员使用视紫红质,一种广泛研究的受体作为理解GPCR-GRK信号传导的模型。该研究揭示GRK的调节性G蛋白信号传导同源性(RH)结构域是GPCR的主要结合位点,并且GRK1激酶结构域的活性构象是与视紫红质的有效相互作用所必需的。

研究人员还提供了机械学理解GRK5中的Q41L,这是一种成熟的功能获得突变,可以对抗心力衰竭。最后,研究人员通过负染色电子显微镜(EM)图像的单粒子重建,展示了Rho / GRK复合体装配的整体结构。

这些发现反过来提供了理解GPCR脱敏的框架,并为将来的GPCR / GRK复合物的高分辨率结构确定提供了有见地的信息。

这项工作得到了科技部拨款,国家卫生研究院拨款,美国哮喘基金会,Jay和Betty Van Andel基金会,Van Andel研究所Cryo-EM核心机构,加拿大卓越研究教席计划和Anne和Max Tanenbaum是OPE的神经科学主席。