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第一个全长B类GPCR晶体结构揭示了新的受体激活机制

2019-07-12 10:01:13药品资讯

来自中国科学院上海药物研究所(SIMM)的一组科学家确定了全长级BG蛋白偶联受体(GPCR)的高分辨率原子结构,该结构在葡萄糖中起关键作用。动态平衡。该结构首次揭示了高分辨率B类GPCR不同结构域的结构框架,并出人意料地揭示了许多令人兴奋的分子特征,大大加深了对B类GPCR信号机制的理解。

在2017年5月17日在线发表的题为“全长胰高血糖素类BG蛋白偶联受体的结构”的文章中,SIMM的科学家与中国的几个团体合作(上海科技大学,郑州大学和复旦大学),美国(南加州大学,斯克里普斯研究所,亚利桑那州立大学和GPCR联盟),荷兰(Vrije Universiteit Amsterdam)和丹麦(Novo Nordisk),提供了详细的分子图谱全长人胰高血糖素受体(GCGR)与负变构调节剂(NNC0640)和抑制性抗体(mAb1)的抗原结合片段的复合物。本研究在“ 自然”杂志上发表上海科技大学iHuman研究所同事领导的同伴论文描述了胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)。

B类GPCR对于许多生理过程是必不可少的,并且是许多人类疾病的重要药物靶标,例如2型糖尿病,代谢综合征,骨质疏松症,偏头痛,抑郁症和焦虑症。根据团队负责人和SIMM教授吴贝利博士的说法,“GCGR结构提供了高分辨率全长B类GPCR的清晰图像,并帮助我们了解不同结构域如何在分子水平上协调调节受体功能。 “B类GPCR受体由细胞外结构域(ECD)和跨膜结构域(TMD)组成,两者都需要与其同源肽配体相互作用并调节下游信号转导。由于高质量蛋白质制备的困难,全长B类GPCR的结构仍然难以捉摸,

本研究为GCGR的结构提供了一些有价值的见解。最令人兴奋的发现是连接受体的ECD和TMD的连接区,称为“茎”,与TMD的细胞外环一起通过构象变化调节肽结合,像受体激活中的调节剂一样起作用。“虽然茎区只含有12个氨基酸,但它可以作为'开关'打开或关闭受体,”吴博士说。“观察GPCR如何以如此精确和有效的方式调节其功能是令人惊讶的。”

基于全长GCGR结构,研究人员使用氢 - 氘交换,二硫键交联,竞争性配体结合和细胞信号分析以及分子动力学模拟进行了一系列功能研究。结果支持GCGR结构,并通过构象改变确认不同结构域之间的相互作用以调节其功能。“这项研究是在不同领域和不同国家的专家团队的努力下进行的。国际合作对于解决当今科学中的重大问题至关重要,“SIMM总干事姜华良博士说。

“全长GCGR结构不仅扩展了我们对GPCR信号机制的认识,而且为药物发现提供了针对B类GPCR的新机会,”国家药物筛选中心主任王明伟博士说。“利用从这种结构中获得的信息,我们可以更好地设计出涉及肥胖症和2型糖尿病的GCGR和胰高血糖素样肽-1受体的新治疗策略。”

除了Drs。吴,王江,其他研究者包括赵强博士,杨德华博士和两名研究生(张好难和乔安娜)从SIMM,郑州大学和雷蒙德博士史蒂文斯从iHuman研究所的Y和琳琳博士,上海科技大学。该研究由国家基础研究计划,国家卫生和计划生育委员会,国家自然科学基金会,中国科学院,上海科技发展基金,GPCR联盟和美国国立卫生研究院(美国)资助。